Начало стимуляции яичников на 2-й или 3-й день цикла: в чем разница

При лечении методом ЭКО стимуляцию гонадотропинами часто начинают на 2-й или 3-й день менструального цикла. Исследования, в которых сравнивали эти два варианта, не выявили явного преимущества старта на 2-й день. Также нет надежных данных о том, что перенос первой инъекции на один день раньше увеличивает число полученных ооцитов или частоту живорождения у женщин старшего репродуктивного возраста. [1–3]

Возраст действительно влияет на лечение. По мере снижения овариального резерва у некоторых женщин цикл становится короче, а развитие фолликулов начинается раньше. Врач учитывает эти изменения при назначении обследований и препаратов. Действующие рекомендации не устанавливают возрастной порог — 35, 38 или 40 лет, — после которого стимуляцию обязательно нужно начинать на 2-й день цикла. [1,4,8–11]

Данные о старте на 2-й и 3-й день

В анализе, опубликованном в 2013 году, сравнивали результаты стимуляции, начатой на 2-й или 3-й день менструального цикла. Участницы исследования ENGAGE были в возрасте 18–36 лет, весили 60–90 кг, имели индекс массы тела 18–32 и обычную продолжительность цикла 24–35 дней. Стимуляцию проводили по протоколу с антагонистом ГнРГ, который добавляют во время стимуляции для предотвращения преждевременной овуляции. [2]

Отдельно анализировали женщин, получавших корифоллитропин альфа длительного действия, и женщин, ежедневно получавших рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (рФСГ). В каждой группе препаратов среднее число полученных ооцитов было близким при старте на 2-й и 3-й день.

Таблица 1. Число ооцитов после начала стимуляции на 2-й или 3-й день цикла

Источник: таблица 1 в работе [2]. Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение. Участницам было 18–36 лет, применялся протокол с антагонистом; день старта не рандомизировали. Исследование финансировала фармацевтическая компания. Другая публикация того же года [3] использовала данные того же исследования.

По частоте продолжающейся беременности статистически значимых различий также не было. В нескорректированных результатах показатели в группах старта на 3-й день были численно выше: 43,5% против 37,9% для корифоллитропина альфа и 43,1% против 35,1% для ежедневного рФСГ. После поправки на возраст, регион, группу лечения и другие элементы гибкого графика расчетная разница «2-й день минус 3-й день» составила −4,3 процентного пункта; 95% доверительный интервал — от −9,4 до +0,8 процентного пункта и включал ноль. [2]

У анализа есть два существенных ограничения. В исходном исследовании рандомизировали препарат для стимуляции, а выбор 2-го или 3-го дня был предусмотренной протоколом гибкой возможностью и принимался клинически. Поэтому группы могли различаться и по другим признакам. Исход «продолжающаяся беременность» также не показывает полностью, сколько живорождений даст одна пункция с учетом всех последующих переносов размороженных эмбрионов. Анализ подтверждает допустимость однодневной гибкости у сходных пациенток и при сходном протоколе, но не доказывает точную эквивалентность двух дат.

В прямое сравнение включали женщин только до 36 лет; также действовали ограничения по весу, индексу массы тела и обычной продолжительности цикла. Для женщин 37 лет и старше, особенно при выраженном снижении овариального резерва, надежных исследований старта на 2-й и 3-й день по-прежнему недостаточно.

Как возраст влияет на развитие фолликулов

Овариальный резерв обычно означает количество ооцитов, остающихся в яичниках. С возрастом он снижается, но между женщинами одного возраста возможны значительные различия. Возраст также связан со способностью оплодотворенного ооцита развиться в эмбрион и в итоге привести к живорождению. Поэтому при клинической оценке учитывают и возраст, и результаты исследования овариального резерва. [4]

Антимюллеров гормон (АМГ) определяют в крови. Число антральных фолликулов (ЧАФ) подсчитывают при ультразвуковом исследовании обоих яичников. Эти показатели прежде всего помогают прогнозировать ответ на стимуляцию: примерно сколько фолликулов может начать рост и насколько вероятен низкий или чрезмерный ответ. Рекомендации NICE 2026 года включают АМГ и ЧАФ в число факторов для прогнозирования ответа яичников и обсуждения перспектив вспомогательной репродукции. При этом NICE не рекомендует использовать АМГ для прогнозирования клинической беременности при естественном зачатии. [1,4,11]

Рост фолликулов регулируется гормонами. По мере уменьшения числа малых фолликулов снижается выработка ингибина B и других сигналов. Ослабление отрицательной обратной связи с гипофизом может привести к более раннему повышению ФСГ. Этот процесс может начинаться в конце лютеиновой фазы предыдущего цикла и продолжаться в ранней фолликулярной фазе. Более раннее включение фолликулов в рост способно сократить период до овуляции и общую продолжительность цикла. [4]

В небольшом физиологическом исследовании 2002 года наблюдали гормональные изменения и развитие фолликулов у 15 женщин 40–45 лет и 13 женщин 20–25 лет — в естественных циклах и после подавления гипофиза агонистом ГнРГ. Выбор доминантного фолликула в старшей группе происходил раньше. После прекращения подавления пик ФСГ у них наступал раньше (6,8 против 9,8 дня) и был выше (12,1 против 6,5 мМЕ/мл). Интервал от пика ФСГ до пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) был сходным: 10,7 против 11,0 дня; P=0,74. Более ранняя овуляция у старшей группы в этом исследовании была связана главным образом с более ранним началом соответствующего этапа развития фолликула. [6]

Поэтому у некоторых женщин старшего возраста или со сниженным резервом уже в начале менструации может определяться один фолликул, заметно превышающий остальные по размеру. Более ранний визит позволяет вовремя увидеть такую картину и решить, подходит ли эта когорта фолликулов для стимуляции по запланированному протоколу. Физиологическое исследование не проверяло, улучшает ли результаты перенос препаратов с 3-го на 2-й день.

Таблица 2. Данные о дне старта в разных возрастных группах

Источники: [2] и [6]. Верхняя возрастная граница ENGAGE составляла 36 лет. Физиологическое исследование у женщин 40–45 лет оценивало развитие фолликулов, а не результаты лечения при разных днях старта.

Возраст и снижение овариального резерва не всегда совпадают. У молодых женщин также возможны сниженный резерв, укороченный цикл или слабый ответ в предыдущей стимуляции. И наоборот, при текущем УЗИ у женщины старшего возраста может определяться группа фолликулов сходного размера. Эти данные и историю предыдущего лечения следует оценивать вместе с возрастом. [4,10]

Что рекомендации говорят о дне старта

Обновленная в 2025 году рекомендация Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) по стимуляции яичников содержит 121 рекомендацию; поиск литературы был завершен 2 февраля 2025 года. В документе нет правила, по которому после определенного возраста нужно переходить со старта на 3-й день на старт на 2-й день. Китайский консенсус 2015 года по препаратам для стимуляции, руководство 2019 года по вспомогательной репродукции у женщин старшего возраста и консенсус 2022 года по сниженному овариальному резерву также не устанавливают такого возрастного правила. [1,8–10]

ESHRE рассматривает «отложенный старт». Для пациенток с прогнозируемым низким ответом документ содержит условную рекомендацию не применять отложенную стимуляцию при очень низкой определенности доказательств. В изученных вариантах начало препаратов переносили, в том числе на 4-й день цикла; это отличается от обычного выбора между 2-м и 3-м днем. [1]

В рандомизированном исследовании 2020 года участвовали 113 женщин; корифоллитропин альфа назначали на 2-й или 4-й день цикла. В общей выборке статистически значимых различий по числу полученных ооцитов (8,9±5,6 против 8,8±6,2) и кумулятивной частоте живорождения (29,2% против 37,7%) не выявлено. Низкий ответ прогнозировали у 31 участницы. В этой подгруппе у 6 из 15 женщин со стартом на 4-й день цикл отменили из-за ответа только одного фолликула; подгруппа старта на 2-й день включала 16 женщин. Среди дошедших до пункции кумулятивное число живорождений составило 0/9 в группе 4-го дня и 3/13 в группе 2-го дня. [7]

Подгруппа была очень небольшой, однако результат указывает на возможный риск отложенного старта при сниженном резерве. Кроме того, в исследовании меняли последующие даты назначения ФСГ и антагониста, поэтому сравнивались полные схемы со стартом на 2-й и 4-й день. Ответа на вопрос о 2-м и 3-м дне это исследование не дает.

NICE опубликовал руководство NG257 31 марта 2026 года. В части подавления гипофиза и контролируемой стимуляции оно отсылает к обновлению ESHRE 2025 года и не вводит отдельного возрастного правила для выбора 2-го или 3-го дня. [11]

Сроки приема препаратов зависят от протокола

В цикле с пункцией яичников обычно применяют несколько препаратов. Гонадотропины стимулируют рост фолликулов. Агонисты или антагонисты ГнРГ регулируют сигналы гипофиза и помогают предотвратить преждевременную овуляцию. Поскольку препараты выполняют разные задачи, даты их начала различаются. [8,13]

В длинном протоколе препарат для десенситизации гипофиза обычно применяют до начала стимуляции, а дату добавления гонадотропинов определяют по результатам обследования после десенситизации. В некоторых коротких протоколах агонист назначают в начале менструального цикла, а затем добавляют гонадотропины. Поэтому запись «препарат на 2-й день цикла» может относиться к разным препаратам.

«Прийти в клинику на 2-й день цикла и начать инъекции для стимуляции на 3-й день» может быть обычной последовательностью в рамках одного плана. Дату визита, дату первой дозы препарата для стимуляции и порядковый день стимуляции следует записывать отдельно.

Некоторые виды лечения не требуют начала в первые дни менструации. Перед химиотерапией или другим гонадотоксичным лечением ESHRE рекомендует не ограничивать стимуляцию для сохранения фертильности фазой менструального цикла. Если свежий перенос не планируется, рекомендации также допускают случайный старт и предусматривают обсуждение рисков, связанных с возможным естественным зачатием в том же цикле и синдромом гиперстимуляции яичников. [1]

Обследование и препараты после начала менструации

Первым днем цикла обычно считают начало кровотечения обычной интенсивности. При небольших мажущих выделениях или начале полноценного кровотечения поздно вечером клиника может применять собственные правила регистрации. Сообщение точного времени начала и интенсивности кровотечения помогает избежать ошибки в подсчете дней. [12]

Перед началом стимуляции на УЗИ оценивают число и размеры фолликулов, а также наличие кистозных образований, требующих дополнительной оценки. На одном и том же 2-м дне цикла у одной женщины фолликулы могут быть близкими по размеру, а у другой уже определяется один заметно более крупный фолликул. Ответ этих когорт на стимуляцию может различаться. [1,4,13]

Перечень анализов крови выбирают по клинической ситуации. Документ ASRM об оценке овариального резерва относит определение базальных ФСГ и эстрадиола ко 2-му, 3-му или 4-му дню цикла. Уровень АМГ относительно стабилен внутри одного цикла и между циклами, поэтому его можно определять и в другое время. [4,5]

Уровень ФСГ меняется как внутри цикла, так и между циклами, что ограничивает надежность одного измерения. Раннее повышение эстрадиола может подавить исходно повышенный ФСГ до нормального диапазона и привести к ошибочной интерпретации. Поэтому врач учитывает дату анализа, недавний прием препаратов и данные УЗИ. NICE не рекомендует использовать ФСГ для прогнозирования ответа яичников или результатов вспомогательной репродукции, хотя определение гонадотропинов сохраняет другие клинические показания, включая обследование при нерегулярных менструациях. [4,11]

Если за последние месяцы цикл заметно сократился или в начале цикла неоднократно определялся более крупный фолликул, стоит связаться с клиникой до следующей менструации и передать эти записи врачу. Это поможет заранее назначить более раннее обследование и уменьшить вероятность срочного изменения поездки после начала цикла.

В назначении должны быть указаны название препарата, доза, дата начала и дата следующего осмотра. При последующем мониторинге врач оценивает рост фолликулов, корректирует лечение и назначает время триггера окончательного созревания ооцитов. [1,13]

Если связаться с клиникой удалось только на 3-й день цикла, возможность начать стимуляцию определяется по текущему обследованию. Если план нарушен из-за поездки, доставки препарата или пропущенной дозы, нужно сообщить об этом лечащей команде; не следует самостоятельно принимать дополнительную или двойную дозу.

Литература

Источники проверены по состоянию на 10 сентября 2026 года. Основу составили рекомендации ESHRE, ASRM и NICE, соответствующие китайские руководства и консенсусы, а также оригинальные исследования, индексируемые PubMed или PMC. Материал представляет собой научно-популярный обзор, а не зарегистрированный систематический обзор.

• [1] ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation (Ata B, Bosch E, Broekmans F, et al.). 2026. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI—an update in 2025. Human Reproduction. 41(4):498–514. DOI: 10.1093/humrep/deag018. Документ содержит 121 рекомендацию; поиск литературы завершен 2 февраля 2025 года. В статье использованы положения об отложенном и случайном старте, стимуляции для сохранения фертильности и определенности доказательств.

• [2] Leader A, Devroey P, Witjes H, Gordon K. 2013. Corifollitropin alfa or rFSH treatment flexibility options for controlled ovarian stimulation: a post hoc analysis of the Engage trial. Reproductive Biology and Endocrinology. 11:52. DOI: 10.1186/1477-7827-11-52. Источник таблицы 1, частоты продолжающейся беременности, скорректированной разницы и критериев включения ENGAGE. Исследование финансировала Merck Sharp & Dohme; два автора были сотрудниками компании.

• [3] Levy MJ, Ledger W, Kolibianakis EM, et al. 2013. Is it possible to reduce the incidence of weekend oocyte retrievals in GnRH antagonist protocols? Reproductive BioMedicine Online. 26(1):50–58. DOI: 10.1016/j.rbmo.2012.09.014. Использованы данные того же исследования, что и в работе [2].

• [4] ASRM Practice Committee. 2020. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertility and Sterility. 114:1151–1157. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.09.134. Сроки определения базальных ФСГ и эстрадиола, вариабельность ФСГ, раннее повышение эстрадиола и стабильность АМГ.

• [5] ASRM Practice Committee. 2021. Fertility evaluation of infertile women: a committee opinion. Fertility and Sterility. 116:1255–1265. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2021.08.038. Разделы об оценке овариального резерва.

• [6] Klein NA, Harper AJ, Houmard BS, et al. 2002. Is the short follicular phase in older women secondary to advanced or accelerated dominant follicle development? Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 87(12):5746–5750. DOI: 10.1210/jc.2002-020622. Ежедневные анализы гормонов и трансвагинальное УЗИ в естественных циклах и после подавления агонистом ГнРГ.

• [7] Revelli A, Gennarelli G, Sestero M, et al. 2020. A prospective randomized trial comparing corifollitropin-α late-start (day 4) versus standard administration (day 2) in expected poor, normal, and high responders undergoing controlled ovarian stimulation for IVF. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 37:1163–1170. DOI: 10.1007/s10815-020-01742-5.

• [8] Qiao J, Ma C, Liu J, et al.; Chinese Society of Reproductive Medicine. 2015. Expert consensus on ovarian-stimulation medication in assisted reproduction. Reproduction and Contraception. 35(4):211–223. DOI: 10.7669/j.issn.0253-357X.2015.04.0211.

• [9] Jiang L, et al.; Chinese Society of Reproductive Medicine. 2019. Chinese clinical practice guideline for assisted reproduction in older women with infertility. Chinese Journal of Evidence-Based Medicine. 19(3):253–270. DOI: 10.7507/1672-2531.201812103. Английская версия: Journal of Evidence-Based Medicine. 12(2):167–184. DOI: 10.1111/jebm.12346.

• [10] Expert Consensus Group on Clinical Diagnosis and Treatment of Diminished Ovarian Reserve. 2022. Expert consensus on clinical diagnosis and treatment of diminished ovarian reserve. Journal of Reproductive Medicine. 31(4):425–434. DOI: 10.3969/j.issn.1004-3845.2022.04.001.

• [11] NICE. 2026. Fertility problems: assessment and treatment—NG257. Опубликовано 31 марта 2026 года. Раздел 1.43 направляет вопросы подавления гипофиза и контролируемой стимуляции к обновлению ESHRE 2025 года; рекомендации 1.18.4, 1.18.5 и 1.18.10 касаются АМГ/ЧАФ, прогностической роли ФСГ и определения гонадотропинов при нерегулярных менструациях.

• [12] Worcestershire Acute Hospitals NHS Trust. You and Your Fertility Journey. Информация для пациентов об определении 1-го дня цикла и обращении в клинику. Дата обращения: 10 сентября 2026 года.

• [13] Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust. 2023. IVF treatment—Step 1: Medicines to produce eggs. Информация для пациентов о длинном и коротком протоколах и применении препаратов.

Медицинское уведомление

Материал предназначен для понимания лечения методом стимуляции яичников. Препараты следует применять только по назначению лечащего врача. Иллюстрации и схемы не отражают фактическое число или размеры фолликулов и индивидуальную вероятность успеха.