自然周期 vs 人工周期：冻胚移植内膜准备怎么选

Natural Cycle vs Hormone Replacement (Programmed) Cycle: How to Choose Endometrial Preparation for Frozen Embryo Transfer (FET)

在现代试管婴儿（IVF）治疗中，随着胚胎冷冻技术的成熟，冷冻胚胎移植（FET）已日益普及。胚胎移植的成功关键在于胚胎与子宫内膜发育的同步，即当胚胎准备好着床时，子宫内膜正处于理想的“种植窗”。为实现这一同步，临床上主要有两种子宫内膜准备方案：自然周期（NC）和激素替代周期（HRT，也称人工周期）。围绕哪种方案更优一直存在争议。本篇科普文章将阐述自然周期和激素替代周期的定义及作用机制，比对两者在子宫内膜准备、胚胎种植率、临床妊娠率、流产率等方面的优劣势差异，并结合不同人群（如月经周期规律与否、多囊卵巢综合征、子宫内膜偏薄等）的临床方案选择考量，综述最新的临床研究和Meta分析结论。此外，文章参考中国辅助生殖协会指南为主要依据，并融入美国生殖医学会（ASRM）和欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）等权威指南观点，提出如何判定患者适合选择自然周期的标准和评估方法。旨在以通俗易懂的语言和严谨的逻辑，为正在接受试管婴儿治疗的患者及辅助生殖专业人士提供实用的参考。

1. 自然周期（Natural Cycle）的定义与机制： 自然周期指在不使用促排或激素药物的情况下，利用女性自身的月经周期和内分泌节律来准备子宫内膜并进行冻胚移植。在自然周期FET中，患者依赖自身卵巢功能：优势卵泡发育过程中分泌内源性雌激素促使子宫内膜增殖、生长。通过监测卵泡发育情况、血清激素水平及尿黄体生成素（LH）峰值来判断排卵时刻，一旦检测到自然LH峰或给予绒促性素（HCG）触发排卵，即可确定排卵日，从而推算胚胎移植的合适时间。排卵后由卵泡残余形成黄体，黄体分泌孕酮使子宫内膜由增殖期转为分泌期，以利于胚胎着床。自然周期方案通常仍会在排卵后给予适量的黄体支持（如补充孕酮），以确保黄体功能充足。自然周期的核心机制可概括为“顺其自然”：完全依赖患者自身的周期性激素变化来实现子宫内膜准备。

2. 激素替代周期（Hormone Replacement Therapy Cycle）的定义与机制：激素替代周期（又称人工周期）是通过外源性激素药物来模拟女性自然周期的内分泌变化，从而准备子宫内膜接受胚胎移植的一种方案。通常在月经来潮后的早期即开始口服或经皮补充雌激素（如雌二醇片剂、补佳乐等），这抑制了患者自身卵泡的生长发育，完全依靠外源性雌激素使子宫内膜增厚增生。当B超监测显示子宫内膜厚度达到理想标准（例如一般要求≥8毫米），且内膜呈“三线征”等良好形态时，便加入孕激素制剂（如黄体酮肌注、阴道凝胶等）。孕激素的加入使内膜从增殖期转变为分泌期，模拟排卵后的黄体支持阶段，随后按设定的孕激素暴露天数安排胚胎移植（如囊胚通常在孕激素使用第5天移植）。在整个HRT周期中，由于没有排卵发生，患者体内不存在自身黄体，因此必须依赖足量且严格的药物黄体支持，将孕激素维持至胚胎着床并妊娠10–12周时胎盘功能完全接替为止。有些方案中，医生还会在开始雌激素前先给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）一针长效针剂进行“降调”，目的是彻底抑制患者自身的垂体-卵巢轴功能，使内源激素水平降至最低，再进行人工的激素序贯刺激，以获得更可控的内膜反应。这种“GnRH降调节+人工周期”的超长方案尤其适用于患有子宫内膜异位症、子宫腺肌症或反复种植失败（RIF）的患者，通过长时间抑制可以降低盆腔病灶的影响，优化子宫内膜容受性，尽管准备时间更长，但有望提高特殊人群的着床率。

综上，自然周期和激素替代周期分别代表了依靠身体自身激素和依靠外源药物激素两种截然不同的内膜准备机制：前者有排卵和黄体形成，后者无排卵而靠药物维持内膜转化。两种方案各有适用条件，在实施过程中监测手段和时间安排上也存在明显差异。

1. 内膜准备效果比较

在子宫内膜增殖和转化方面，自然周期和激素替代周期都能使内膜达到接受胚胎的状态，但原理不同。自然周期中，单个优势卵泡分泌的天然雌激素促进内膜增殖，随后排卵后生成的黄体持续分泌内源性孕酮来转化内膜。这种生理性的内膜准备通常内膜生长相对平稳，内源激素浓度受到自身调节。激素替代周期则通过调整外源性雌激素剂量，可以使绝大多数患者的内膜增殖达到理想厚度，并在人为设定的时间点加入孕激素“转化”内膜。因此在HRT方案中，医生对移植时机的掌控性更强，可根据药物使用天数精确安排移植日期。在内膜形态上，两种方案只要合理管理，均可获得“三线”征象的增殖期内膜并顺利转为分泌期内膜。

已有研究表明，只要子宫内膜厚度达标且孕酮支持充分，无论通过自然周期还是激素周期准备内膜，其对胚胎种植率和妊娠率的影响是基本相当的。大型Meta分析的结果显示，在总体人群中，自然周期与人工周期的临床妊娠率和活产率并无统计学差异。Cochrane系统综述（纳入18项RCT，共3815名女性）同样未发现对于月经规律的患者，有明确证据显示某一种FET内膜准备方案在提高活产率上优于另一种。也就是说，从成功怀孕的几率来看，两种方案本身并无高下之分。关键在于能否将内膜调控在合适状态并把握好胚胎移植时机。

然而，两种方案在妊娠过程和结局上的细微差异，近年来成为关注焦点。自然周期因有黄体存在，黄体除分泌孕酮外，还产生血管活性物质和免疫调节因子，被认为有助于改善子宫内膜容受性和母胎界面免疫耐受。研究表明，在没有黄体参与的HRT人工周期妊娠中，妊娠期高血压疾病（如子痫前期）的发生风险显著升高，这可能与缺乏黄体来源的血管调节因子有关。一项最新的系统回顾和Meta分析汇总了超过11万例FET单胎妊娠的数据，发现与人工周期相比，自然周期FET显著降低不良妊娠并发症的风险，包括：早期流产率降低约27%（OR 0.73）、妊娠期高血压综合征风险降低40%（OR 0.60）、子痫前期风险降低50%（OR 0.50）、早产率降低20%（OR 0.80），以及巨大儿、胎儿出生体重大、小于胎龄儿发生率等多项围产指标均更为理想。这些数据显示自然周期在孕产期安全性方面可能具有一定优势，被认为与自然黄体分泌的促血管因子（如松弛素等）保护母体心血管系统有关。相比之下，完全依赖药物的人工周期因为缺乏黄体，需要额外关注子痫前期等并发症的监测。总的来说，在确保妊娠成功率相当的前提下，自然周期妊娠的母胎健康结局可能更佳，这也是近年来提倡“有黄体冻胚移植”理念的依据之一。

2. 患者治疗过程与便利性的比较

除了妊娠结局外，从患者体验和治疗流程角度考虑，自然周期和激素替代周期各有利弊：

自然周期的优势：

药物依赖少：自然周期基本不需要使用促排卵药物或大剂量激素，仅在排卵后补充适量黄体酮支持即可，更贴近身体自然生理状态。这减少了患者用药负担和可能的药物副作用，也降低了经济成本。

※生理黄体优势：排卵后由自身形成的黄体可以分泌天然孕酮以及多种有益因子，为子宫内膜提供更生理的支持。据观察，自然周期冻胚移植后母体发生妊娠期高血压、子痫前期的比例较人工周期低，可能得益于黄体分泌的血管活性物质对孕期血压的调节作用 。

内膜容受性理想：很多患者在自身周期中内膜增殖良好且转化充分，天然周期的内膜节律更符合胚胎发育进程。一些研究者提出，自然激素环境下的子宫内膜可能在免疫容受性等微环境方面更有利于胚胎着床。

自然周期的劣势：

※监测频繁繁琐：为了精准捕捉排卵时刻，患者需要在周期中多次前往医院监测卵泡大小和激素水平。通常从月经后第10天起隔几天B超随访卵泡，当接近排卵时甚至需要每日监测LH峰。一旦错过LH峰或出现提前排卵，移植周期可能被迫取消。这种密集监测对患者时间和精力是考验。

※时间不可控：自然周期完全听从身体的“日程表”，移植日期取决于卵泡何时排卵，无法由医生或患者自由选择。如果排卵日碰巧落在周末或假日，给手术安排带来不便。此外跨地域就医的患者难以灵活调整行程，很难配合一个无法精确预知的移植日期。

※周期取消率稍高：若患者当月未能自然排卵、或黄体早衰功能不佳，可能导致周期中止。特别是高龄或卵巢功能低下者，自然周期有时会无优势卵泡生长。相反，人工周期可以人为控制周期启动和内膜生长，不会受患者当月排卵情况限制。

激素替代周期的优势：

※时间高度可控：医生可以根据患者和实验室的情况灵活安排周期启动时间，通过调整用药天数来精准确定移植日期。这对需要避开特定日期（如患者希望错开出差、节假日）或跨地区、跨国就医的患者非常有利。例如，赴外地治疗的患者可在当地先用药准备好内膜，约定好移植日再前往移植，大大提高便利性。

※内膜可调控性强：借助外源激素，医生可以调节剂量使大部分患者的子宫内膜达到理想厚度和形态。对于曾在自然周期内膜偏薄的患者，激素替代周期往往能通过增加雌激素剂量或延长用药时间来改善内膜条件。内膜生长的稳定性和可预测性更高。

※监测次数少：相较自然周期需要频繁查B超、验激素，人工周期通常仅需在用药过程中2–3次B超检查内膜厚度即可，不必关心LH峰的瞬时出现。患者在用药期间的监测频率较低，一定程度上减轻了往返医院的奔波。

激素替代周期的劣势：

※用药时间长、剂量高：患者需要每日服用雌激素（或贴用雌激素贴片）直到内膜转化，当进入黄体支持阶段后还需每日使用孕酮制剂，一直持续至妊娠10–12周胎盘接管功能为止。这一过程用药种类多、时间长，部分患者可能出现如恶心、乳房胀痛、情绪波动等激素副作用，经济费用也相应增加。

※依赖药物黄体支持：由于人工周期不存在自身黄体，一切孕酮来源靠药物补充。如果患者漏服漏打任何一剂药物，可能导致体内孕酮水平骤降，危及妊娠稳定。因此HRT方案对患者依从性要求极高，一旦出现用药不规范，流产风险会显著增加。相较之下，自然周期因本身有黄体在一定程度上提供支持，偶尔延迟数小时用药影响没那么大。

※缺乏自然因子：正如前述，人工周期的妊娠缺少了自然黄体分泌的一些有益活性物质，这可能带来妊娠并发症风险上升。此外，有学者认为自然周期的内膜基因表达更接近自然状态，而长期外源激素作用可能使子宫内膜受体下调或其他微环境变化，但这些潜在影响尚在研究中。

小结： 对于有稳定排卵功能的女性来说，自然周期和激素替代周期在胚胎种植成功率方面总体无显著差别。选择哪种方案更多取决于患者的自身情况和偏好：若追求少用药、注重母体自然平衡且能配合频繁监测，可考虑自然周期；若存在排卵障碍、时间安排要求高或过去自然周期内膜不理想，则激素替代周期可能更稳妥。两种方案各有优缺点，权衡利弊后可在医生指导下做出个体化选择。

并非每位患者都能任选两种方案，在临床实践中，需要根据患者自身的月经和健康状况来制定最适合的内膜准备方案。以下讨论几类常见人群或临床情形下的方案选择考量：

1. 月经规律、能正常排卵的患者：对于有规则月经周期（通常21～35天）且排卵正常的女性，原则上既可采用自然周期也可采用激素替代周期进行冻胚移植准备。这类患者通常卵巢功能较好，自身雌激素水平能促使内膜增殖到足够厚度，排卵也较可靠。这种情况下，如果患者希望更少用药、更加自然,且能够配合医院的监测安排，那么自然周期FET是可行且有效的选择。许多中心对于这部分患者提供自然周期+HCG触发的方案：即在自然生理周期中监测，当卵泡接近成熟但尚未自行破裂时，给予一针HCG以触发排卵，从而精确掌握排卵时间以安排移植。这样既保留了自然周期无雌激素药物的优点，又降低了监测不确定性。反之，若患者由于工作或个人原因无法频繁就诊监测，或者希望灵活安排移植日期，则可以选择激素替代周期，由医生和患者共同商定开始用药的时间并规划移植日程，治疗流程会更可控。

需要强调的是，在月经规律人群中，自然周期和人工周期在移植结局方面无显著差异。因此，患者个人意愿和便利性成为决策的重要因素。如果患者对注射激素、长期服药存有抵触，更倾向“顺其自然”，且符合自然周期的生理条件，那么完全可以选择自然周期方案。在这种情况下，医生也会适当给予黄体支持以提高着床率（有研究指出在自然周期FET中补充黄体酮能进一步降低流产风险，提高持续妊娠率 ）。反之，一些患者出于对计划的掌控感和安全感，宁愿每天吃药调整周期，则HRT方案会让他们觉得更踏实。这两种选择并无对错优劣，关键在于匹配患者的身心需求。

2. 月经不规律或无排卵（如PCOS患者）：对于存在排卵障碍的女性，例如多囊卵巢综合征（PCOS）患者、功能性下丘脑失调无排卵者、泌乳素瘤等导致不排卵情况，自然周期FET通常不可行或成功率低。因为这类患者要么无排卵、要么排卵时间极不规律，难以依赖自身周期获得可预测的内膜变化。针对这部分人群，临床有两种选择途径：其一是药物诱导排卵周期（也称刺激周期或轻度促排周期），使用口服药物如来曲唑、克罗米芬或小剂量促性腺激素注射，促使患者产生一个优势卵泡并排卵，从而使周期类似“伪自然周期”；其二是直接采用激素替代周期，完全不指望患者自身排卵。哪种更优？近年来的研究给出了一些指引。

针对PCOS人群的系统综述和Meta分析显示：相比HRT人工周期，通过诱导排卵的方案来进行FET在多囊患者中取得了更高的活产率和更低的流产率。具体而言，在合并PCOS的患者中，轻度刺激（如来曲唑诱导排卵）方案比纯药物人工周期的活产率高出约11%，而流产率降低近40%。此外，诱导排卵周期的妊娠发生妊娠期高血压、子痫前期等并发症的概率也显著低于HRT周期。这些数据表明：对于PCOS患者，尽可能创造一个带有黄体的周期（即诱发其排卵形成黄体）可能更有利于妊娠成功和安全。因此临床上对多囊患者，若条件允许，医生更倾向采用来曲唑促排+HCG触发排卵+黄体支持的FET方案，而不首选完全抑制卵巢的人工周期。这既结合了自然周期的生理优势，又通过药物克服了原本不排卵的难题。

当然，并非所有无排卵患者都能成功诱导出排卵。如果多次尝试诱导仍失败，或者因卵巢功能低下根本无法形成成熟卵泡，那么最终还是需要借助激素替代周期来移植冻胚。这种情况下必须加强黄体支持，并警惕由于无黄体可能带来的妊娠并发症风险。另外，PCOS患者在人工周期中还需注意调整雌激素剂量，因为PCOS患者内膜对雌激素反应可能存在功能障碍，需要较高剂量或更长时间才能使内膜充分增殖。总之，对这类排卵障碍人群，优先考虑促使排卵的方案，在无法排卵时再退而求其次选择HRT方案。

3. 子宫内膜薄或内膜反应不良的患者：薄型子宫内膜一直是辅助生殖领域的挑战。通常定义为：在预定内膜转化时（自然周期排卵日或HCG日、人工周期加孕激素日前）子宫内膜厚度仍未达7–8毫米。对于既往有内膜偏薄问题的患者，选择自然周期还是人工周期，需要根据导致内膜薄的原因和以往对不同方案的反应来决定。

一般来说，如果患者在自然周期内膜生长欠佳（例如多次监测发现排卵日前内膜只有6毫米左右），那么直接套用自然周期方案成功妊娠的机会较低。这时往往考虑改用激素替代周期，通过提高雌激素剂量、延长增殖期等手段力求使内膜增厚。有研究比较了薄型内膜患者中不同准备方案的结局，发现人工周期和降调节+人工周期的妊娠结局相似，均优于尝试自然周期的成功率。因此，对于顽固性薄内膜者，简单的自然周期往往不可取，需要借助药物甚至GnRH长方案改善内膜环境。如果常规的雌二醇补充仍无效，一些辅助疗法如低剂量阿司匹林、宫腔灌注粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、子宫动脉灌注促血管生长药物等也可考虑，同时配合延长雌激素使用时间来等待内膜增殖。

另一方面，有少部分患者对外源雌激素不敏感，即人工周期内膜也很难长厚。这种情况下，有时尝试改回自然周期或轻度刺激周期反而可能有意想不到的效果。有文献报道3例反复在促排卵周期、自然周期以及激素替代周期均因内膜过薄而取消移植的患者，后来采用他莫昔芬（TAM）促排卵并HCG触发排卵的方案准备内膜，结果内膜均有改善并成功妊娠。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在提高内膜厚度方面对部分患者有效。因此，对于顽固薄内膜，“自然周期+特殊药物”的创新方案（如自然生理周期加小剂量雌激素或SERM类药物）可以作为尝试。当内膜问题非常突出时，医生会综合运用多种手段，无论自然或人工，只要能让内膜达标且功能良好，就是合适的方案。需要注意的是，无论选用哪种方案，薄型内膜患者一般也会优先移植囊胚以提高着床概率，并尽量移植单胚避免多胎增加流产风险。

4. 子宫内膜异位症、腺肌症患者：这类患者的子宫内膜容受性常受疾病影响，局部炎症和激素环境紊乱可能降低胚胎着床率。临床经验表明，对于中重度子宫内膜异位症或严重子宫腺肌症患者，在冻胚移植前给予长期降调节（例如连续2~3个月使用GnRH激动剂长效针抑制卵巢功能，使体内呈现低激素水平）可显著改善子宫内膜的种植环境。因此，这类患者通常采用“降调节+激素替代周期”方案：即在完成降调节治疗后，直接进入人工周期补充雌激素和孕激素，再行胚胎移植。长期降调能够消除异位病灶的活性、降低子宫内膜的免疫抵抗状态，从而提高种植率。自然周期在这类患者中的应用相对较少，因为自然激素水平可能刺激残存的病灶，不利于内膜容受性的提升。需要说明的是，这种超长方案虽然时间成本高，但针对性强：已有研究证实，在子宫内膜异位症合并薄型内膜的不孕患者中，“降调+HRT”方案的临床妊娠率、持续妊娠率和活产率均显著高于未降调直接HRT方案，同时早期流产率和早产率也更低。因此，对于有相关指征的患者，医生往往会推荐这一方案来最大化胚胎种植潜能。总的来说，病理性子宫环境下更适合经人工干预“重置”后再行移植，而不宜贸然依赖自然周期。

5. 高龄或卵巢功能减退患者：高龄（例如≥40岁）或低卵巢储备（AMH很低、FSH升高）的患者，有时自然周期会出现无排卵或黄体功能不足的情况。这类患者如果月经依然规律，可以尝试自然周期，但需要密切监测，一旦某周期监测不到优势卵泡，就要及时改人工周期方案。许多中心对于高龄患者倾向直接采用人工周期，因为可以避免浪费时间等待一个可能不排卵的周期。此外，人工周期也便于灵活安排移植与取卵的间隔时间。例如，一些高龄患者在取卵周期后选择全部胚胎冷冻，则医生可根据患者身体恢复情况来决定什么时候开始HRT准备移植，而不用等自然月经周期的来临。值得注意的是，高龄患者胚胎染色体异常率高，无论自然或人工周期，其流产率都较高。现有数据并未显示高龄人群在不同移植方案间有明显结局差异。因此，在这些案例中，更现实的考虑往往是时间和效率：人工周期可以较快进入移植程序，不会因为等待自然排卵而延误宝贵时间。

6. 其他特殊情形：如果患者因为工作、出差等原因只能在特定时间窗口接受移植，那么人工周期的方案更能配合行程安排。反之，如果患者对外源激素存在禁忌（如某些乳腺肿瘤病史不宜使用雌激素），或强烈要求尽可能“自然”的方式，那么也可在完善评估后采用自然周期。另外，对于反复种植失败（RIF）的患者，有时会尝试改变以往的内膜准备策略来求得突破。例如如果之前多次均为人工周期移植失败，不妨尝试一次自然（或轻刺激）周期，反之亦然，期望通过改变内膜激素环境来提高着床机会。这些策略均需要在专科医生指导下酌情应用。

总而言之，不同患者在选择自然周期或激素替代周期时需考虑月经和排卵情况、既往内膜反应、基础疾病以及现实条件等多方面因素。正如专家所强调的，冻胚移植的内膜准备方案必须个体化制定，充分考虑患者的具体情况，以达到既保证胚胎着床成功又兼顾患者便利和妊娠安全的综合最优。

围绕自然周期与激素周期孰优孰劣的问题，近年来累积了大量研究。总体而言，大样本的比较研究未发现明显的妊娠成功率差异，但在流产率和妊娠并发症等次要结局以及特定人群中发现了一些有意义的差别。

1. 妊娠成功率和流产率：早在2017年更新的Cochrane系统综述就指出，在月经周期规律的不孕女性中，自然周期FET与激素周期FET的活产率没有显著差异，当前证据不足以推荐优先采用哪种方案。不过该综述也提示，由于纳入研究质量普遍不高，结论的确定性有限。近年多项Meta分析和回顾性研究继续对此进行评估。一项2025年的单中心研究回顾了2016–2023年间905个冻胚移植周期（其中自然周期164例，人工周期741例），未调整分析显示自然周期组的活产率为43%，显著高于人工周期组的30%（P = 0.001），且人工周期组的生化妊娠和自然流产率也更高。但进一步的多因素回归分析发现，移植方案并非活产率的独立预测因素，两组差异更多是由于患者特征不同所致。这提示我们：自然组往往是相对年轻、卵巢功能好者居多，本身成功率就更高，因此未校正时看起来自然周期成功率更好，但方案本身未必是决定性因素。综观各种研究，自然周期与人工周期在临床妊娠率和活产率方面总体相当的观点是主流共识。不过在流产率方面，有一些有价值的发现：上述2025年研究观察到人工周期组的生化妊娠率和自然流产率较自然组高；2023年Zaat等发表的人类生殖更新（Hum Reprod Update）Meta分析也指出，自然周期FET相比人工周期可降低早期流产风险大约27%。结合其他研究，自然周期可能减少一些非常早期的妊娠损失（如生化妊娠未能发展），推测与自然黄体支持下胚胎发育环境更稳定有关。这一差异虽然在不同研究中的统计学显著性不一，但趋势值得关注。

2. 母体和围产结局：越来越多证据显示，移植方案不仅影响是否怀孕，也关系到怀孕之后的过程和结局。多项大数据库研究发现，与新鲜胚胎移植相比，冻胚移植存在较高的妊娠期高血压和巨大儿发生风险，这被部分学者归因于大量采用了无黄体的人工周期。2023年的Meta分析明确比较了NC-FET与AC-FET的产科结局，正如在前文优势分析中提到的，自然周期显著降低了妊娠期高血压、子痫前期、早产、巨大儿以及胎盘前置、产后出血等一系列不良事件的发生率。特别是子痫前期风险，NC-FET只有AC-FET的一半。这些结果使得安全性成为选择方案时一个新的考量维度。正如该研究作者所言，如何准备内膜进行FET已不应仅仅视为一个“成功率”的问题，还要将安全性纳入权衡。考虑到这些数据，一些专家甚至建议：对于有正常排卵功能的患者，应尽量采用自然周期FET，以减少妊娠并发症风险。当然，需强调目前这些发现主要基于观察性研究，仍需更多前瞻性随机试验来确认因果关系。但可以预见，未来指南在推荐移植方案时，会更加重视围产安全指标，这也是辅助生殖技术以患者为中心发展的体现。

3. 特定人群的研究：在多囊卵巢综合征患者中，前文已述Meta分析支持促排卵方案优于HRT方案。此外还有针对其他亚群的研究。例如，有研究专门比较了反复种植失败（RIF）患者在不同内膜准备方案下的结局，一些回顾性分析提示，RIF患者中采用降调后的人工周期较未降调者成功率更高，可能因为抑制自身激素波动有助于内膜容受性重建。也有小型研究观察RIF患者改用自然周期后部分成功妊娠，提示当常规方案屡战屡败时，不妨尝试另一种不同内膜环境。又如，针对子宫内膜结核等特殊病例的研究发现，加用GnRH-a降调的HRT方案优于单纯HRT或NC方案。这些特定场景的证据虽然有限，但均强调了“量体裁衣”——根据疾病特点选方案的重要性。

4. 国内外指南结论：中国辅助生殖领域的专家共识总体上认可两种方案妊娠率无显著差异的观点，强调方案的选择应个体化，并达到让胚胎着床和患者便利、风险最小的综合平衡。ASRM和ESHRE等国际指南的态度与此一致：在有排卵的女性中，自然周期和人工周期均为可接受的FET策略，医生应根据患者具体情况决定。最新的ESHRE报告也提到，没有证据显示新鲜周期还是冻胚周期的特定内膜准备方式会显著改变妊娠率。不过，各指南都强调确保充分的黄体支持：ASRM发布的意见指出，无论自然还是人工周期，都建议常规给予黄体支持以提高持续妊娠率，因为一些随机试验显示自然周期中加用孕酮可降低流产风险。此外，对于安全性的关注在指南中开始出现。例如有学会提出，对于有正常周期的患者可优先考虑有黄体的方案（包括自然或微刺激周期），以降低产科并发症几率。总之，“成功率相当，安全性略优，自然为先”的大方向逐渐形成。

综上所述，目前临床研究和荟萃分析支持：在总体人群中自然周期与激素替代周期成功率相当，但自然周期在降低流产和孕期并发症方面展现出一定优势。不同人群需要权衡其特殊情况，个体化选择最优方案。由于证据层级有限，各国指南均未绝对推荐单一方案，而是鼓励医生结合患者条件和最新证据做出最佳决策。

中国辅助生殖协会及国内指南：国内生殖医学权威机构针对冻胚移植的周期管理给出的指导原则是：根据患者具体情况个体化选择自然周期或人工周期，两者各有适应证，并无一刀切的优劣之分。中国医师协会生殖医学专业委员会的专家共识也指出，最佳的内膜准备方案尚存争议，需要综合考虑多种因素来为患者制定个体化方案。具体建议包括：对于月经周期规则、排卵功能正常者，可选用自然周期方案进行冻胚移植，同时给予必要的黄体支持；对于排卵异常（如PCOS）或无排卵患者，应采用激素治疗方案准备内膜，必要时辅以促排卵药物诱导排卵；对于有子宫内膜异位症/腺肌症或反复种植失败者，推荐“降调节+人工周期”等强化方案以提高成功率。指南强调，评估患者是否适合自然周期时，应确认其有可靠的排卵和正常的黄体功能，否则不宜盲目采用自然方案而贻误时机。总的基调是：“能自然则自然，不能自然则人工，充分评估，量体裁衣”。

美国生殖医学会（ASRM）观点：ASRM在其出版的实践委员会意见中同样指出，对于有规律周期的患者，自然周期FET和程序化的激素周期FET在妊娠率方面没有显著差异。选择应考虑患者的偏好、依从性和医疗资源等。ASRM亦支持在自然周期FET中给予黄体期支持，因为尽管自然黄体存在，但有研究提示额外的孕酮支持能进一步提高活产机会。对于需要严格掌控时间的情况，ASRM认可人工周期的价值，同时提醒人工周期妊娠需注意监测妊高症等风险。ASRM尚未发布官方指南强制推荐哪种方案，而是提供各方案利弊的证据供临床判断。例如ASRM的教育材料提到：“历史上由于时间灵活性，人工周期较受青睐，但自然周期因与更低的并发症相关，正日益受到重视” 。这反映出ASRM内部也关注到近期安全性方面的数据变化。

欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）观点：ESHRE近年来没有单独发布“FET内膜准备指南”，但在相关共识文件中多处涉及这一问题。ESHRE强调应根据女性是否排卵来选择方案：排卵女性可使用自然周期（必要时配合HCG触发），不排卵者用激素周期。在2023年ESHRE年会上，有专家报告建议对有正常周期的患者优选自然或改良自然方案，以减少对母体的影响 。ESHRE同样重视安全性，如2024年发布的新指南重点强调了单胚胎移植（eSET）以提高安全性，而对于自然vs人工并未偏袒，但指出需关注人工周期中缺少黄体可能带来的风险。在ESHRE近年的培训教材中，也提到：“自然周期FET在降低妊娠并发症方面显示出优势，应在合适患者中推广”。总体而言，ESHRE与ASRM态度一致，即遵循循证依据，尊重个体差异。在没有强有力的新证据推翻之前，欧洲的生殖中心大多保持两种方案并行使用，具体决策由临床医生根据患者情况制定。

自然周期和激素替代周期作为冻胚移植前子宫内膜准备的两大主要策略，各有其独特的机制和适用人群。自然周期充分利用女性自身的周期节律，在降低用药负担、优化孕期并发症风险方面具有优势，但要求患者有可靠的排卵功能并需要更精细的监测配合。激素替代周期则以高度可控著称，使无排卵患者也能进行移植，并方便医疗流程安排，其不足在于用药繁琐及缺乏自然黄体的生理调节。

大量研究和临床经验表明，对于具备排卵能力的患者，两种方案在胚胎种植率和妊娠率方面总体无显著差异，成功的关键在于匹配患者具体情况并做好黄体支持。然而，在优化母体和围产安全性上，自然周期正显示出一些潜在益处，如降低流产和子痫前期风险等。在强调以患者为中心的今天，这一点正得到越来越多重视。因此，我们提出以下建议供患者和临床医师参考：

※个体化选择为先：没有普适所有人的“最佳方案”。医生应根据患者的月经规律程度、卵巢功能、子宫内膜状况、既往病史以及实际需求来制定内膜准备方案。切忌不顾患者条件一味追求某种模式。

※充分沟通患者意愿：对于符合条件的患者，应将自然周期和激素周期的优缺点详细告知，让患者参与决策。如果患者强调少用药、渴望更自然的过程且能配合监测，医生应支持其选择自然周期；若患者更看重流程可控、时间灵活，则可选择人工周期。尊重患者意愿有助于提高治疗依从性和满意度。

※重视黄体支持和监测：无论哪种方案，都要确保黄体支持充足到位。这意味着自然周期也应监测孕酮水平，必要时补充外源孕酮；人工周期则更要严格执行用药计划，防止漏服。移植后早期定期复查激素和B超，及时发现异常。

※关注最新循证医学证据：生殖医学领域发展迅速，新的研究可能改变我们对方案选择的认识。医生应持续关注诸如NC vs AC在不同人群中的前瞻性研究结果，并根据证据更新实践。例如近期对于PCOS患者的研究提示要更积极使用诱导排卵方案 ，对于有心血管风险的患者则可考虑自然周期以减少妊高症风险等等。这些都应反映在临床决策中。

※特殊情况灵活应对：面对薄型子宫内膜、内膜异常、RIF等疑难情况，不妨打破常规，多方案尝试。比如顽固薄内膜患者，可考虑结合促排卵药物或创新用药（TAM等）来准备内膜；RIF患者可更换不同类型周期以寻找突破口。保持开放思路，个性化施策往往会有意想不到的收获。

※加强多学科合作：内膜准备不仅是生殖科医生的事，有时需要内分泌科、超声科等协作评估患者激素情况和监测排卵。同时，对于涉及合并症（如内异症、甲状腺功能等）的患者，相关专科的协同管理有助于优化全身状态，提高胚胎种植成功率。

对于正在接受试管婴儿治疗的患者而言，了解自身情况并与医生充分沟通显得尤为重要。如果您的月经周期规律且各方面检查正常，那么不妨与医生讨论自然周期方案的可行性；如果存在排卵或内膜方面的问题，也无需灰心，现代药物方案可以很好地克服障碍，实现妊娠。最重要的是，根据专业意见选择最适合自己的方案，调整好心态，积极配合治疗。在专业团队的个体化指导下，无论选择自然周期还是激素替代周期，都有望获得理想的妊娠结局。

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2.    Dmitrovic R, 等. 自然周期 vs 人工周期冷冻囊胚移植的活产率比较. Reprod Fertil. 2025;6(3): （摘要）    

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